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Sesi 3-Kabar Alumni Akbar
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Sesi 3SESI.3.BIO.XI.24.25Sesi 3: Mengenali Musuh Kitasesi 3 QuizInternational Tax - Sesi 3I 23 comandamenti dell'e-mail Emoticon La regola d'oro dell'e-mail: non inviare ad altri ciò che troveresti tu stesso sgradevole ricevere. Un suggerimento da seguire: Quando scrivi un'e-mail non guardarti allo specchio ma “guarda” intensamente il tuo lettore, è un atto di altruismo che ti verrà ripagato. Non usare l'e-mail per alcun proposito illegale o non etico. Non diffondere né spam né messaggi appartenenti a catene di S. Antonio. Includere sempre l'argomento del messaggio in modo chiaro e specifico; non inviare mai e-mail prive del campo "oggetto". Rispondere sempre alle e-mail, se non altro per dare la conferma al mittente di presa visione. Cercare di rispondere alle e-mail mantenendo sempre lo stesso argomento (topic) per conservare una struttura storica ordinata dei messaggi inviati e ricevuti (storico discussione (thread)), "agganciandoli" uno dopo l'altro, evitando possibilmente di spedire un nuovo messaggio per un argomento già in corso di discussione. Seguire le regole di citazione per scrivere la risposta a una e-mail. Mantenere la privacy dei mittenti/destinatari, cancellando dal testo l'eventuale indirizzo di posta elettronica del mittente (se si inoltra una e-mail quando il destinatario non dovesse conoscere il mittente originale) e utilizzando la casella Bcc o Ccn (e non quella A o Cc) se si deve inviare la stessa e-mail a destinatari che non si conoscono tra loro. Fare molta attenzione all'ortografia e alla grammatica del proprio messaggio. Non insultare e non fare uso indiscriminato di parole scritte in maiuscolo (esse, infatti, corrispondono al tono di voce alto del parlato, e dunque denotano nervosismo o cattiveria). Riflettere bene su come il destinatario possa reagire al proprio messaggio: valutare se può essere realmente interessato al contenuto e utilizzare eventualmente le emoticon per indicare il tono della conversazione, in particolare se scrivono battute (se è diverso da quello che potrebbe fare pensare la semplice lettura del testo). La dimensione del messaggio da inviare non deve essere troppo grande (al posto di allegati di grandi dimensioni si possono inserire nel testo del messaggio dei link a tali risorse reperibili in altro modo, per esempio via FTP o HTTP); bisogna tenere presente che la dimensione massima ammessa per gli allegati può essere diversa in base al provider di posta utilizzato. Eventualmente è meglio concordare col destinatario le modalità di invio di allegati pesanti. Gli allegati devono essere di formati diffusi e aperti (come .pdf o .jpeg per le immagini) in modo da essere facilmente apribili con i dispositivi e i sistemi operativi più diffusi, già settati per la stampa, ed eventualmente compressi con programmi nativi del sistema operativo. Non inviare messaggi privati da postazioni o account dai quali possono essere letti da altri o se lo si fa ricordarsi di eliminare le tracce. Citare il testo a cui si risponde il più brevemente possibile, ma in modo che risulti comunque chiaro in cima alla risposta. Non richiedere indiscriminatamente, per qualsiasi messaggio, la ricevuta di ritorno da parte del destinatario. Non allegare file con nomi eccessivamente lunghi o che contengono caratteri particolari come quelli di punteggiatura o lettere con segni diacritici, in quanto potrebbero creare problemi con alcune piattaforme. Non impostare indiscriminatamente, per qualsiasi messaggio, il flag di importante e/o urgente (è come gridare "al lupo, al lupo" inutilmente): con il passare del tempo chi riceverà le tue e-mail ignorerà il flag. Scrivere in modo semplice e diretto, con periodi brevi e andando a capo spesso perché gli spazi bianchi delle interlinee aiutano la lettura. Fare una lista per punti se ci sono molte cose da dire: il testo così si leggerà facilmente anche su uno smartphone. Salvare il proprio messaggio in bozza quando quest'ultimo viene scritto di getto, per poi rileggerlo successivamente e se necessario modificarlo prima di inviarlo. Leggere il proprio messaggio almeno 3 volte prima di inviarlo e dimostrare di avere almeno letto il messaggio del mittente approfonditamente prima di dare risposte senza pensare. Se possibile prediligi i contenuti in formato testo selezionabile rispetto a quelli in formato immagine (ad esempio un testo scansionato o fotografato): renderai più facile il lavoro a chi ha la necessità di effettuare la ricerca di un termine nel testo, di fare copia-incolla o di usare un lettore di testo per non vedenti o ipovedenti. Non dimenticare una formula di saluto al/alla destinatario/a all'inizio della e-mail. Firmare sempre con il proprio nome alla fine del messaggio, a meno che la firma non sia già inclusa nell'oggetto.Riassunto lezione precedente Caratteristiche generali degli epiteli: ● avascolarizzati ● innervati ● capacità rigenerativa Funzioni: ● Barriera ● Secrezione Specializzazioni del dominio apicale: ● Microvilli, orletto a spazzola ● Stereociglia ● Ciglia Specializzazioni del dominio laterale ● Giunzioni cellulari [Qui inizia la lezione di oggi] Classificazione morfo-funzionale degli epiteliali di rivestimento ⮚ Epiteli pavimentosi: se le cellule sono pavimentose ⮚ Epiteli cubici: se le cellule sono cubiche, quindi altezza e larghezza si equivalgono ⮚ Epiteli cilindrici: se le cellule hanno altezza maggiore della larghezza. Possono essere sia monostratificati quindi epiteli semplici, oppure pluristratificati Nell’ epitelio pluristratificato il nome dell’epitelio lo capiamo dall’ultimo strato, per esempio se l’ultimo strato ha cellule appiattite l’epitelio sarà pavimentoso, se l’ultimo strato ha cellule cubiche sarà cubico stratificato. Non importa la forma delle cellule degli strati inferiori. Possono inoltre essere pluristratificati o epiteli di transizione. Classificazione in base alle specializzazioni ⮚ Epiteli ciliati ⮚ Epiteli non ciliati La morfologia dell’epitelio riflette un po’ la sua funzione, per esempio l’epitelio semplice si trova dove non serve una grande protezione da stress meccanico. Per esempio: epitelio squamoso semplice: nel polmone, dove devono essere facilitati gli scambi gassosi di ossigeno e anidride carbonica. Epitelio cubico semplice: nei dotti delle ghiandole esocrine; nei tubuli renali dove abbiamo sempre assorbimento o secrezione Epitelio colonnare semplice: riveste l’intestino, anche qui con funzione di assorbimento. Pseudostratificato: già visto nella lezione precedente, lo troviamo ad esempio nella trachea, ed è un epitelio ciliato, dove le ciglia non servono a spostarsi. Gli epiteli semplici li troveremo in zone non sottoposte a grandi stress meccanici, ma dove c’è bisogno di facilitare la funzione di assorbimento e scambio. Mentre gli epiteli stratificati li troviamo per esempio dell’epidermide, cavità orale dell’esofago, vagina, ovvero sedi anatomiche solitamente esposte a stress meccnici. Epitelio di transizione: tipico della vescica, la cui caratteristica fondamentale è l’estensione. Esempio di epitelio pavimentoso semplice: Endotelio ovvero l’epitelio dei vasi sanguigni I vasi possono essere molto diversi fra loro ⮚ Capillare: epitelio associato alla lamina basale ⮚ Arterie: endotelio e lamina basale, e lamina elastica (formata da elastina, favorisce la dilatazione del vaso) che formano la tonaca intima; strato intermedio, tonaca media dove troviamo cellule muscolari lisce; tonaca avventizia di tessuto connettivo ⮚ Vene: stessa struttura, ma è più abbondante lo strato di tonaca avventizia (tessuto connettivale) rispetto alle arterie, dove la più abbondante è la tonaca media. Nell’immagine si vede come la dimensione di vene e arterie può cambiarne la morfologia. CAPILLARI La funzione dell’epitelio è di favorire gli scambi tra il torrente circolatorio e i tessuti. I capillari sono costituiti da una “barriera” formata dalle cellule dell’endotelio e la lamina sottostante. dall’immagine possiamo vedere all’interno del capillare un globulo rosso, quindi il diametro di un capillare è molto ridotto, può essere anche più piccolo di un globulo rosso, che per passare si deve deformare. Si vede il globulo rosso, la piastrina e la cellula endoteliale a formare la parete del capillare, dove c’è l’asterisco è una zona più elettrondensa che rappresenta la giunzione occludente. Le strutture più sottili sono capillari Le arteriole le riconosciamo dalle cellule muscolari lisce. Possiamo vedere le cellule endoteliali che costituiscono la parete di questi vasi. Classificazione dei capillari A seconda della zona anatomica dove ci troviamo cambia la morfologia dei capillari. ⮚ Capillari continui: cellule endoteliali giustapposte fra loro, giunzioni occludenti, lamina basale contigua, passaggio di sostanze è ampiamente regolato dalla cellula stessa. Possiamo trovare associati al capillare i periciti, che sono cellule staminali e vescicole che fanno pinocitosi (endocitosi di particelle liquide) ⮚ Capillari fenestrati: dove devono essere favoriti gli scambi. Si formano fenestrazioni tra le cellule della parete del capillare. Recenti studi pensano che queste fenestrazioni siano il risultato di un’abbondante pinocitosi. ⮚ Capillari discontinui/sinusoidi: le fenestrazioni sono ancora più grandi e la lamina basale è discontinua, quindi passaggio favorito. Esempio in microscopia elettronica del capillare continuo e fenestrato nella prima immagine il capillare è continuo, non ci sono interruzioni della lamina basale, non ci sono fenestrazioni, sono evidenti le giunzioni cellulari, si vedono le vescicole di pinocitosi. Nella seconda immagine ci sono interruzioni delle cellule endoteliali. In questa immagine invece vediamo un e sinusoide in cui le fenestrazioni sono più grandi, la lamina basale è discontinua, quindi passa anche il plasma. Associato alla cellula endoteliale possiamo trovare il Pericita, cellula staminale mesenchimale (cellula mesenchimale da origine a tessuto osseo, muscolare). Queste cellule hanno capacita di migrare e differenziarsi. Se per esempio rimuoviamo i periciti e induciamo una lesione per esempio a livello della spina dorsale dell'animale c’è impossibilità di rigenerazione del tessuto. CONDIZIONI PATOLOGICHE È importante mantenere la continuità di questo epitelio, infatti la lesione dell’endotelio è patologica, si chiama Arterosclerosi una delle maggiori cause di morte. la lesione parte dalla tonaca intima (endotelio, lamina basale), per esempio causata da alti livelli di colesterolo. Infiltrazione, i monociti si depositano tra lamina elastica ed endotelio, i monociti migrano in questa zona, assorbono lipidi intorno a queste cellule schiumose e si può formare questa lesione che può far sforzare di più il cuore, o provocare un embolo. Istologia di un vaso normale e un vaso con arterosclerosi. La colorazione è la Tricromica di Masson, che colora in viola i nuclei, in rosso il citoplasma e tessuto muscolare, in blu il collagene. Essendo il collagene il principale componente del tessuto connettivo nella seconda immagine notiamo deposizioni di tessuto connettivo in seguito alla lesione. [il professore nomina Histology guide, un sito consultabile online dove troviamo la maggior parte delle sezioni e immagini istologiche che lui spiega a lezione] MESOTELIO Altro esempio di epitelio pavimentoso semplice è il mesotelio, che riveste o le parti interne del corpo: mesotelio parietale; o gli organi: mesotelio viscerale. Per esempio la pleura viscerale riveste direttamente il polmone e la pleura parietale la parete del torace. Mesotelio che riveste il rene: singolo strato di cellule pavimentose. Mesotelio cardiaco: abbiamo una parete esterna: pericardio parietale; poi il liquido pericaridico che riduce l’attrito; e pericardio viscerale: diretto contatto col cuore. Nell’istologia del mesotelio vediamo uno strato di cellule e sotto la lamina basale le grosse cellule bianche sono di tessuto adiposo. Questo tipo di epitelio lo troviamo per esempio nell’intestino. Peritoneo parietale: parte esterna Dopo la parete muscolare c’è la sierosa, mesotelio Viscerale, composto da cellule pavimentose semplici, lamina basale. ALVEOLO POLMONARE Nell’alveolo Polmonare l’epitelio pavimentoso semplice svolge un ruolo fondamentale, perché deve facilitare gli scambi gassosi. Strato sottile: pneumocita dell’epitelio alveolare Capillare con globulo rosso Giunzioni occludenti tra pneumociti PATOLOGIA Rottura degli alveoli polmonari, per esempio inalando particolato, o col fumo di sigaretta, c’è il collasso dell’alveolo polmonare, quindi infiltrazione di particolato: Enfisema; oppure con un’infezione per esempio polmonite vediamo la presenza di essudato ricco di leucociti, quindi le cellule infiammatorie. EPITELIO CUBICO SEMPLICE Il nucleo della cellula è rotondo, non pù schiacciato come nelle cellule pavimentose. La cellula ha larghezza e altezza simili. Questo tipo di tessuto si trova nei dotti di alcune ghiandole, o le cellule secernenti dei follicoli tiroidei. Quindi con funzione di trasporto o secrezione. EPITELIO CILINDRICO SEMPLICE Nucleo solitamente posizionato nella parte più vicina alla lamina basale, la cellula è alta e stretta. Tra le cellule epiteliali troviamo le cellule mucipare caliciformi. Cripte intestinali Spesso troviamo una presenza abbondante di microvilli che formano l’orletto. Nelle immagini vediamo lo stesso tessuto trattato con due colorazioni diverse, nella Tricromica di Masson la struttura colorata di azzurro è la lamina basale. Nelle cripte intestinali abbiamo sia assorbimento e secrezione. ● Enterociti: dedicati all’assorbimento ● Enteroendocrine: disperse nell’epitelio, considerate i maggiori organi esocrini del nostro organismo, rilasciano Somatotossina e istamina ● Cellule di Paneth: secernono sostanze antimicrobiche, funzione di protezione ● Cellule staminali: soprattutto nella parte più basale della cripta ● Cellule caliciformi Quelle indicate dalla freccia sono giunzioni occludenti PATOLOGIA La morfologia egli epiteli è importante, alterazioni di questi tessuti sono associate a patologie. Per esempio perdita di continuità dell’epitelio dell’intestino che è rivelatore di una trasformazione neoplastica. Le cellule epiteliali assumono funzione mesenchimale e possono invadere la sottomucosa. È importante individuare la lesione prima che invada la sottomucosa perché mentre l’epitelio è avascolarizzato nella sottomucosa ci sono i vasi sanguigni, e il tumore può fare metastasi. EPITELIO CILINDRICO SEMPLICE CILIATO nelle tube uterine abbiamo sia cellule ciliate che non ciliate, che provengono dalla stessa cellula iniziale che poi differenzia. [legge la slide accanto] EPITELIO PSEUDOSTRATIFICATO Come si può riconoscere? A prima vista sembra pluristratificato perché i nuclei sono posti su nuclei differenti, ma non è così, perché tutte le cellule poggiano sulla lamina basale. Ma non tutte le cellule arrivano nello strato apicale. Quindi il nucleo è delocalizzato nella parte più grande della cellula. Possono essere ciliati o non ciliati. L’epididimo per esempio ha specializzazioni ma sono Stereociglia, quindi è epitelio pluristratificato non ciliato. Mentre un esempio di epitelio pseudostratificato ciliato è la trachea. Le ciglia sono un po’ più corte. (si riconosce la trachea perché sotto l’epitelio ci sono dischi di cartillagine) All’interno dell’epitelio della trachea possiamo trovare cellule mucipare caliciformi, che secernono muco, e non sono ciliate. Evidente nell’immagine con microscopio elettronico a scansione. TESSUTO EPITELIALE Epiteli pluristratificati Abbiamo visto gli epiteli semplici, quindi un unico strato di cellule e zero stratificazioni. Adesso vedremo alcune delle caratteristiche degli epiteli pluristratificati, che ovviamente presentano più strati di cellule; spesso la forma delle cellule cambia all’interno dei vari strati, e il nome viene dato dallo strato più superficiale. In questo caso abbiamo epitelio pluristratificato pavimentoso, anche se in effetti la cellula dello strato basale è cubica. Qual è il ruolo di questi epiteli? È quello di garantire maggiore protezione. Una delle caratteristiche di questi epiteli è che la rigenerazione, il turn-over che si fa, cioè il cambio del tessuto, è garantito dallo strato basale, perché nello strato profondo abbiamo le cellule staminali. Può essere non cheratinizzato, e lo troviamo nella bocca, nella faringe, nell’esofago, nella vagina e nel retto, oppure cheratinizzato, che è l’epitelio caratteristico dell’epidermide. Ad esempio in questo caso (foto sopra) che tipo di epitelio è? Pluristratificato pavimentoso, perché le cellule circondate di azzurro nell’ultimo strato, danno un epitelio pavimentoso. Nell’esofago abbiamo un epitelio pluristratificato non cheratinizzato. Come si può notare subito sotto l’ultimo strato abbiamo il tessuto connettivo, con la presenza di vasi sanguigni e con la mucosa muscolare. Qual è una delle caratteristiche istologiche che già si può apprezzare, come prima osservazione di questo epitelio? Cosa cambia tra questo strato (1) e questo altro strato (2) ? La densità dei nuclei. L’aspetto dello strato basale, normalmente, è appunto caratterizzato dalla maggior presenza dei nuclei, perché come accennato, sono presenti le cellule staminali, quindi le cellule sono ancora capaci di replicarsi, per rimpiazzare le cellule che sono presenti negli strati più superficiali, che sono sfaldate dallo stress meccanico. In alcuni animali anche l’esofago ha un epitelio cheratinizzato. Una delle tecniche che possiamo utilizzare per rivelare la presenza di cellule staminali, di cellule che stanno proliferando nello strato basale, è l’immunoistochimica, con la quale usiamo un anticorpo, in questo caso un anticorpo rivolto verso una proteina chiamata CD156, che è un marcatore, una proteina, presente solo nelle cellule staminali; quindi se noi coloriamo il tessuto, facciamo un’ibridazione con un anticorpo rivolto verso questa proteina, questo anticorpo è legato ad un enzima, che fa precipitare il substrato (in foto di colore marrone), e al microscopio ottico possiamo vedere dove sono presenti le cellule staminali. L’alternativa è invece coniugare l’anticorpo con il fluoroforo, e andare ad osservare con un microscopio a fluorescenza. La pelle: l’epidermide Spesso troviamo in questo tipo di epiteli, questi ripiegamenti degli strati basali, ma anche negli strati più superficiali, cosa che è evidente anche nell’epidermide. La cute è composta sia da un epitelio chiamato epidermide, sia dal derma sottostante che è un tessuto di natura connettivale. A seconda della sede anatomica che si sta analizzando, possiamo avere una cute sottile o una cute più spessa, quello che cambia è proprio lo spessore dell’epidermide, in particolare dell’ultimo strato. Questo è un esempio di cute sottile (sx), mentre questa è una cute spessa (dx). Si può apprezzare come, ad esempio, siano presenti dei ripiegamenti degli strati basali, ma in parte anche degli strati più superficiali. Dove sono più evidenti queste pieghe, ad esempio? Dove si formano le impronte digitali, viene accentuato il ripiegamento dello strato superficiale. Qui (sempre immagine sopra a dx) possiamo notare che nello strato superficiale, rispetto allo strato basale, non sono presenti i nuclei. A differenza dell’esofago in cui i nuclei sono presenti anche negli strati più superficiali, nell’epidermide le cellule proprie degli strati superficiali (i cheratinociti) perdono i nuclei. Infatti così facendo viene creato lo strato chiamato cheratina. Ovvero nello strato corneo, quello più superficiale, non abbiamo la presenza di nuclei. Quello che cambia all’interno dei vari strati è la presenza o meno di determinati tipi di giunzioni. Nello strato basale sicuramente troviamo una giunzione, che non è presente negli altri strati, ovvero gli emidesmosomi. Questo perché l’emidesmosoma è una giunzione che si trova tra la cellula epiteliale e la lamina basale, che ovviamente è a contatto solo con l’ultimo strato. Quindi l’emidesmosoma qui colorato di verde (immagine sopra), è presente solo nello strato basale. Mentre cominciamo a vedere la presenza di desmosomi tra una cellula e l’altra, che si mantengono nello strato basale ma anche nello strato spinoso. Lo strato granuloso è caratterizzato ad esempio dalla presenza di giunzioni occludenti e aderenti, che quindi rendono impermeabile l’epidermide e impediscono il passaggio di sostanze attraverso questo strato. Questi ultimi tipi di giunzioni le troviamo anche nello strato lucido, mentre i desmosomi corneificati o corneodesmosomi, li troviamo nello strato corneo. Anche il numero di cellule dei vari strati è pressoché costante. Strato basale Tramite questa sezione dell’epidermide andiamo ad ingrandire lo strato basale, a contatto con il tessuto connettivo sottostante, e possiamo vedere, come è rappresentato questo stato, ovvero la presenza massiva di nuclei, dovuti alla proliferazione delle cellule, che infatti sono positive a quest’altro marcatore, che è un importante regolatore del ciclo cellulare Ki67. Se facciamo l'immunoistochimica per questo fattore, le cellule degli strati basali lo respingono, perché sono in attiva proliferazione. Quindi se per esempio abbiamo una lesione dell’epidermide, sicuramente questo marcatore non reagirà. Quindi le cellule perdono la capacità di proliferare, nello strato spinoso e nello strato granuloso la perdono totalmente, e addirittura nello strato corneo perdono proprio il nucleo, quindi è impossibile che la cellula si replichi. E questa è l’importanza dello strato basale, che regola il turnover di questo tessuto che è di circa 30-40 giorni, cioè una cellula passa dallo strato basale a quello corneo in 30-40 giorni, e così facendo si rinnova totalmente l’epidermide. Se guardiamo lo strato basale o germinativo, abbiamo una cellula piuttosto piccola, tondeggiante, prolifera e sono presenti sia desmosomi, sia emidesmosomi. Strato spinoso Nello strato spinoso, è presente uno spazio intercellulare tra una cellula e l’altra. Si possono osservare delle spine, questi sono dei processi citoplasmatici, che servono poi a connettere un cheratinocita e l’altro. Ovvero in queste spine sono presenti i desmosomi. In questo strato inizia il differenziamento cellulare, il cheratinocita inizia ad esprimere le cheratine, quindi perde la capacità di proliferare. Strato granuloso Lo strato granuloso è chiamato così, proprio per il suo aspetto istologico, per la presenza di granuli all’interno del citoplasma in ambiente cellulare. Normalmente dovrebbe riportare 3 file di cellule in questo strato, visualizzando la presenza dei granuli in ogni cellula. Questi granuli contengono proteine come cheratoialina, filegrina e loricrina, sostanze che serviranno, poi, a rendere l’epidermide resistente. Le giunzioni tra una cellula ed un’altra sono desmosomi e giunzioni occludenti, infatti, se noi facciamo l’immunofluorescenza per proteine come la claudina, che colora le giunzioni più immature, possiamo colorare anche cellule degli strati limitrofi; se invece utilizziamo l’immunofluorescenza per l’occludina, che è una giunzione più matura, si può vedere com’è proprio più localizzata e ristretta allo strato granuloso. Inoltre si può notare (foto sotto) anche la microscopia elettronica con le giunzioni occludenti. Qui (sotto) possiamo vedere una bellissima immunoistochimica proprio con la claudina, dove possiamo vedere la sezione dell’epidermide con l’immunoistochimica. E qui già possiamo vedere alcune cellule, che perdono il nucleo negli strati più superiori dello strato granuloso, e la cosa risulta poi evidente nello strato corneo, dove i nuclei sono assenti, che è la caratteristica fondamentale, con la quale si riconosce questo strato. Strato corneo La cellula quindi forma queste lamine, prive di nucleo, il citoplasma è farcito di cheratina aggregata, le giunzioni sono dei desmosomi modificati e sono rivestiti da un involucro cellulare corneificato, ovvero: involucrina, loricrina, filamenti di cheratina e molecole lipidiche, che rendono lo strato impermeabile. La cheratina va classificata tra i filamenti intermedi importanti nel citoscheletro. Infatti si ricordi la presenza dei filamenti sottili di actina, di tubulina e poi a seconda del tessuto possiamo avere dei determinati filamenti intermedi. In particolare, la cheratina forma il filamento intermedio nell'epitelio. I desmosomi, ovvero la giunzione tra un cheratinocita e l’altro, è regolata dal pH. Per questo è importante mantenere il pH della cellula, perché via via che aumentiamo l’acidità del pH, promuoviamo lo sfaldamento dei cheratinociti e quindi il ricambio dello strato più superficiale. In alcune sedi come, ad esempio, il palmo della mano e dei piedi, è presente un ulteriore strato, che è definito lucido, proprio per il suo aspetto istologico, ed è presente tra lo stato corneo e lo strato granuloso. Qui (sotto) abbiamo una microscopia elettronica a trasmissione di una sezione di tessuto di epidermide sottile, dove si possono vedere i cheratinociti nei vari strati. Questa la si può sempre colorare artificialmente e si può così riconoscere la struttura dei vari strati. Quindi sostanzialmente salendo dallo strato basale allo strato corneo, abbiamo il differenziamento dei cheratinociti dalle cellule staminali che sono in grado di replicarsi. Si ricordi infatti che per cellula staminale non si intende solo una cellula che è in grado di differenziarsi ma è anche in grado di autoregolarsi. Dunque da una parte formerà una nuova progenie di cellule staminali in grado di differenziarsi, dall’altra i cheratinociti iniziano il processo di differenziamento passando allo strato spinoso. Iniziano quindi ad esprimere le cheratine, cambiano la forma, cambiano il tipo di giunzione, fino a produrre l’involucro di cheratina nello strato corneo e questo ha un timing ben preciso a seconda della zona. Per capire l’importanza dell’aspetto molecolare di questo differenziamento (non verrà richiesto all’esame) si faccia presente che tutti i geni del differenziamento dell’epidermide sono presenti nei cluster presenti nel cromosoma umano. Ovvero sono presenti tutti i geni necessari per il progredire del differenziamento dei cheratinociti all’interno dell’epidermide. All’interno degli epiteli non abbiamo solo i cheratinociti, ma abbiamo quattro tipi cellulari: -i cheratinociti -i melanociti - le cellule di Langerhans - le cellule di Merkel I melanociti Sono i responsabili della produzione della melanina, che è un pigmento, che viene formato dalla ossidazione della tirosina, ad opera della tirosinasi, viene accumulata all’interno dei melanosomi, di queste vescicole, e poi vengono rilasciate dal melanocita e vanno a fondere con le cellule dei cheratinociti dello strato spinoso, e formano una sorta di barriera, al di sopra del nucleo delle cellule dello strato spinoso. La funzione importante della melanina è (oltre a “renderci più attraenti d’estate”) proteggere il nucleo delle cellule dell’epidermide dai raggi ultravioletti, per impedire l’insorgere di mutazioni. I melanociti si possono identificare nello strato basale, e infatti possiamo mettere in evidenza la presenza dei melanociti con dei marcatori (come, per esempio, le tirosinasi che formano la melanina), che sono localizzati nello strato basale. In questo caso possiamo vedere, nell’epitelio della cornea, la presenza dell’immunofluorescenza, dei melanociti marcati con questo marcatore specifico del melanocita (e che quindi sono proprio nello strato basale). Quest’ultimo in particolare è positivo alla p-caderina che è quindi un marcatore del melanocita della cellula nello strato basale. Mentre la cheratina/la pan cheratina marca gli strati superiori. Cosa succede se abbiamo una iperplasia del melanocita? A cosa ci si sta predisponendo? Al melanoma. Quindi sotto un punto di vista medico istologico, prima di avere la trasformazione tumorale, i melanociti diventano più abbondanti e di dimensioni più irregolari. In particolare li troviamo anche negli strati superiori e non solo nello strato basale quando viene effettuato l’esame istologico. Cellule di Langerhans Le cellule di Langerhans sono delle cellule del sistema immunitario, che derivano dalla famiglia dell’ovocita dei macrofagi, troviamo cellule derivate da questa famiglia in diversi tessuti, e nell’epidermide si differenziano nelle cellule di Langerhans. Per esempio nell’osso differenziano nell’osteoclasto, oppure nel connettivo in macrofagi. Quindi sono tutte cellule che derivano dall’ovocita (da questa famiglia), e che hanno delle caratteristiche comuni, come la capacità di fagocitare, o di presentare l’antigene. Sono marcate ad esempio dall’antigene Cd1, e sono la prima sentinella dell’epidermide per i noxa patogena. Ovvero possono fagocitare e possono attivare la risposta immunitaria in caso di patogeni. Qui possiamo vedere una cellula di Langerhans, all’interno di uno strato spinoso, con questi lunghi processi citoplasmatici, che caratterizzano la cellula di Langerhans, ma anche le altre cellule della stessa famiglia. Cellula di Merkel Infine abbiamo la cellula di Merkel, che è responsabile della percezione sensitiva, quindi tramite il tatto, è più abbondante in alcune zone anatomiche, come ad esempio i polpastrelli e le labbra. In questa microscopia elettronica a trasmissione, possiamo vedere, la cellula di Merkel sopra al nucleo, è presente nello strato basale, perché subito sotto dal tessuto connettivo arrivano le terminazioni nervose, che prendono contatto diretto con la cellula di Merkel. Quindi la cellula di Merkel funziona da meccanorecettore, che trasmette direttamente al sistema nervoso la percezione meccanica. E qui possiamo vedere la giunzione con una cellula nervosa e la presenza delle cellule di Schwann, che sono delle cellule di sostegno associate al neurone, che stabilizzano le giunzioni con le sinapsi dei neuroni, e hanno poi la funzione di formare la guaina mielinica lungo l’assone. Non esistono solo le cellule di Merkel come recettori del tatto associati alla cute (lo vedremo poi con anatomia), esistono terminazioni nervose libere, corpuscoli dei bacilli e altre strutture. Abbiamo poi gli epiteli pluristratificati pavimentosi. Ma abbiamo la distribuzione limitata anche degli epiteli pluristratificati cubici (in foto a dx), che sono presenti in alcuni solchi maggiori e in alcune ghiandole esocrine (la funzione è sempre quella di trasporto). Lo stratificato colonnare, che è molto raro nei mammiferi (in foto a sx), presenta sempre alcuni dotti di alcune ghiandole esocrine. È caratterizzato di solito da due strati: uno di cellule cubiche e uno superiore di cellule cilindriche o colonnari. Infine abbiamo l’epitelio di transizione, che a seconda dello stato rilassato o disteso dell’organo, ha una conformazione differente. Quando la vescica è rilassata, abbiamo un maggior numero di strati, le cellule superficiali hanno questa forma a cupola; quando, invece, la vescica è piena l’epitelio/il tessuto si distende, e questo anche grazie alla presenza delle giunzioni tra una cellula epiteliale e l’altra, le cellule cambiano di forma e ci appaiono più schiacciate, ad esempio negli strati più superficiali (quindi diminuisce il numero di strati). Questa caratteristica permette una grande capacità di distensione. Cosa intendiamo con Metaplasia? Intendiamo un processo che è ancora reversibile, dove la cellula epiteliale passa da un tipo di epitelio a un altro, perché sottoposta, ad esempio a stress, o costante infiammazione o infezione virale. Quindi la metaplasia è il primo passo della trasformazione carcinogenica a cellule squamose o ad adenocarcinoma. Per esempio in foto è presente la cervice uterina, dove l’epitelio colonnare semplice converte, quando abbiamo metaplasia, in epitelio squamoso stratificato, che è ovviamente disfunzionale. Per esempio se si prendesse la trachea di ratto, esposta o meno al fumo di sigaretta (ovvero un fattore stressogeno), le cellule sono sottoposte continuamente a sostanze infiammatorie, che possono causare la mutazione dell’epitelio della trachea, che è pseudostratificato ciliato, ad un epitelio che invece è stratificato. Quindi ovviamente, in questo caso si ha una perdita di funzione dell’epitelio della trachea. Il produttore che decide di usare degli intermediari per organizzare la distribuzione dei suoi prodotti, deve decidere quanti usarne per ciascun livello, Esistono 3 possibili strategie di copertura: La distribuzione intensiva ➠ l'impresa cerca il maggior numero possibile di punti vendita per il proprio prodotto e tende a moltiplicare i centri di stoccaggio per assicurare la massima copertura dell'area di vendita e la massima esposizione per la marca; si adatta ai prodotti di acquisto corrente e ai servizi di facile esecuzione. es. i Pocket Coffee che sono venduti ovunque sia possibile. Vantaggi: massimizza la disponibilità del prodotto e consente di generare una quota di mercato consistente grazie all'elevata esposizione della marca ai potenziali clienti. Rischi: il volume d'affari può differire da un distributore all'altro, mentre il costo di contatto è identico per ogni intermediario, l'aumento del costo di distribuzione può compromettere la redditività. Quando il prodotto è distribuito in larga misura in punti vendita molteplici e differenziati, l'impresa rischia di: perdere il controllo della sua strategia di marketing, non riuscire a prevenire la concorrenza sleale in fatto di prezzi, una riduzione della qualità del servizio e la mancanza di collaborazione. Infine questa distribuzione è spesso incompatibile con la salvaguardia di un'immagine di marca coerente e di un posizionamento preciso nel mercato. La distribuzione selettiva ➠ Il produttore ricorre, in una determinata area geografica, a un numero di intermediari inferiore rispetto al numero di intermediari disponibili; è indicata per i prodotti il cui acquisto è ponderato e non frequente (shopping good), e per I quali il cliente procede a un confronto tra i vari prezzi e tra le varie caratteristiche delle offerte presenti sul mercato.es. Burberry distribuisce i suoi prodotti di abbigliamento in negozi specializzati, accuratamente selezionati. Questa distribuzione può scaturire dal rifiuto di una parte di dettaglianti di accettare il prodotto nel proprio assortimento, perché si abbia distribuzione selettiva voluta dal produttore, deve essere quest'ultimo a selezionare i propri intermediari; esistono diversi possibili criteri di scelta: La dimensione del distributore, misurata dal suo volume d'affari, costituisce il criterio più usato. La qualità del servizio offerto; alcuni distributori sono in grado di svolgere alcune funzioni in modo più efficace di altri. La competenza tecnica e l'attrezzatura aggiornata del distributore sono criteri importanti soprattutto nel caso dei prodotti complessi, per i quali la qualità dell'assistenza post vendita è fondamentale. Optando per questa distribuzione si accetta di limitare la disponibilità della propria offerta, onde ridurre i costi di distribuzione e ottenere una migliore collaborazione da parte degli intermediari, questa collaborazione ha diverse forme: la partecipazione alle spese di pubblicità e di promozione; l'inserimento di prodotti nuovi o non richiesti, il mantenimento di un livello minimo di scorte ecc.. Rischi: non garantire una copertura sufficiente del mercato, il produttore deve assicurarsi che il cliente finale sia in grado di identificare facilmente il distributore, altrimenti la ridotta disponibilità conduce a perdite di opportunità di vendita; l'impresa è praticamente obbligata a scegliere un canale di tipo indiretto breve. La distribuzione esclusiva e I sisterni di franchising ➠ in una zona predeterminata, un solo distributore ottiene il diritto esclusivo di vendere la marca e s'impegna a non vendere marche concorrenti della stessa categoria di prodotti.es. Louis Vuitton distribuisce i suoi prodotti in negozi esclusivi: a ogni punto vendita viene assegnata una zona in cui nessun altro è autorizzato a rappresentare la marca. Vantaggi: differenzia il proprio prodotto con una politica di alta qualità, di prestigio, la collaborazione con distributori esclusivi facilita la realizzazione dei programmi di servizio al cliente del produttore. Vantaggi e inconvenienti sono gli stessi della distribuzione selettiva, ma accentuati. Una forma particolare è il franchising ➠forma di marketing verticale contrattuale integrato che fa riferimento a un sistema completo di distribuzione dei beni e dei servizi. Esso implica una relazione contrattuale continua in cui l'impresa affiliante (franchisor) dà ai suoi affiliati (franchisee) il privilegio di vendere il proprio prodotto o servizio che è molto conosciuto. Il franchisee accetta di pagare una quota iniziale e/o royalties calcolate sulle vendite e di ricevere assistenza e servizi dal franchisor;Il franchisee acquista il diritto di utilizzare una formula di successo e beneficia del supporto e delle conoscenze del franchisor. Caratteristiche di un franchising efficace: si commercializza un prodotto o servizio di alta qualità,la domanda del prodotto o servizio è universale,viene offerto servizio ed assistenza iniziale e continuativi, vengono specificati il canone iniziale e le royalty, coinvolge il franchisee nella gestione e sviluppo del sistema, specifica procedure di rinnovo, annullamento e proroga del contratto. La classificazione dei beni di consumo La scelta della strategia migliore per un dato prodotto dipende dalle caratteristiche del prodotto stesso e dall'obiettivo perseguito dall'impresa nell'ambiente competitivo in cui opera, si stabilisce una distinzione fra 4 sottogruppi: 1) I prodotti d'acquisto corrente (convenience good) sono i beni che il consumatore acquista con il minimo sforzo possibile, di frequente e in piccole quantità, adottando un comportamento d'acquisto abitudinario. Questa categoria può essere suddivisa in: prodotti di prima necessità: sono acquistati regolarmente e includono la maggior parte dei prodotti alimentari, l'acquisto è facilitato dalla fedeltà alla marca e dalla pubblicità ripetitiva. prodotti d'impulso: vengono acquistati senza alcuna premeditazione (patatine);devono essere disponibili in più negozi; la confezione e gli espositori sono importanti per la loro vendita. prodotti d'urgenza: vengono acquistati per soddisfare un bisogno inaspettato e urgente, vanno acquistati nel momento del bisogno quindi devono essere disponibili in diversi tipi di punti vendita (cerotti, disinfettanti ecc.); per questi prodotti, l'impresa non ha scelta: è necessaria la massima copertura del mercato perché, se il cliente non trova il prodotto o la marca desiderata nel momento e nel luogo in cui vuole acquistarla, sceglierà un'altra marca. 2) I prodotti di acquisto ragionato (shopping good) sono prodotti per i qualí si percepisce un livello elevato di rischio, per cui i consumatori investono tempo e impegno per confrontare le caratteristiche di prodotti alternativi, in base a criteri come la qualità, il prezzo, lo stile ecc. es. mobili, abiti... prodotti a prezzo elevato e a bassa frequenza d'acquisto. In questi casi, i clienti potenziali si recano in vari punti vendita prima di decidere l'acquisto e il personale di vendita esercita un'influenza notevole sulla decisione finale. Per questi prodotti è indicata la distribuzione selettiva, in quanto serve la collaborazione del dettagliante e l'ubicazione adeguata del punto vendita. 3) I prodotti esclusivi (specialty good) sono prodotti con caratteristiche uniche; all'acquisto di tali beni il consumatore è pronto a dedicare molti sforzi, si tratta di marche di prodotti di lusso es. auto, alta moda ecc. Per questi prodotti, i clienti non procedono a confronti tra le marche: cercano il punto vendita dove è disponibile il prodotto o la marca desiderata. Il fattore determinante è la fedeltà al prodotto o alla marca, per il produttore di un bene specifico, la distribuzione esclusiva rappresenta la migliore soluzione. 4) I prodotti non ricercati sono quelli che i clienti non conoscono, o quelli che sono noti ma non c'è interesse spontaneo, rientrano, per esempio, apparecchiature per il controllo della temperatura o assicurazioni sulla vita. Questi prodotti non ricercati richiedono sforzi di vendita notevoli e la collaborazione dell'intermediario è indispensabile. 16.6 Le politiche di comunicazione nella rete distributiva Per conseguire gli obiettivi di marketing dell'impresa, è necessaria la collaborazione dei distributori. Per ottenere tale impegno da parte degli intermediari, l'impresa può scegliere 2 politichecomunicative: Le politiche push Consiste nel concentrare gli sforzi di comunicazione e di promozione sugli intermediari, in modo da stimolarli a collaborare con l'azienda, inserire il prodotto nei loro assortimenti, immagazzinarlo in quantità consistenti e garantirgli lo spazio di vendita adeguato. L'obiettivo è quello di sollecitare la collaborazione volontaria del distributore che, a seconda degli incentivi e delle condizioni di vendita che gli vengono proposti (margini elevati, sconti sulle quantità, pubblicità nel punto vendita, budget promozionali, distribuzioni gratuite), tenderà a privilegiare il nostro prodotto, quindi è indispensabile un programma di incentivi. Il rischio di questa strategia è che potrebbe rendere l'impresa dipendente dall'intermediario, che ne controlla l'accesso al mercato. Le politiche pull Consiste nel tagliare fuori gli intermediari e cercare di costruire la domanda dell'impresa rivolgendosi direttamente ai potenziali consumatori nel segmento target. L'obiettivo comunicativo è quello di creare una forte domanda da parte del consumatore finale e di sviluppare la fedeltà alla marca in modo che il distributore sia costretto a inserirla nel proprio assortimento, per soddisfare le richieste del consumatore. Sono necessarie spese sulla comunicazione in pubblicità sui media, promozioni ai consumatori e altri mezzi di mkt diretto, se si ha successo, il produttore avrà il potere d'influenzare i partecipanti al canale distributivo e di indurli a prendere in carico la marca.. Procter & Gamble adotta una politica pull per lanciare i nuovi prodotti. Però questa politica richiede ingenti risorse finanziarie per coprire i costi delle campagne pubblicitarie, si tratta di costi fissi mentre adottando una politica push, i costi sono proporzionali ai volumi di vendita e diventano più sostenibili, in particolare per le piccole imprese. Una politica pull va considerata un investimento a lungo termine: l'obiettivo dell'impresa è quello di creare un capitale di reputazione, il cosiddetto "brand equity". In pratica le due politiche di comunicazione sono utilizzate insieme. 16.7 L'analisi dei costi di distribuzione I costi di distribuzione sono misurati dalla differenza tra il prezzo unitario di vendita pagato dal consumatore finale e il prezzo pagato al produttore dal primo acquirente. Il margine di distribuzione s'identifica dunque con il concetto di valore aggiunto del canale distributivo. Laddove più intermediari intervengono nel processo distributivo, il margine di distribuzione è costituito dalla somma dei margini del diversi Intermediari. I margini di distribuzione Si esprime in termini percentuali, si calcola sia in rapporto al costo d'acquisto (C), sia in rapporto al prezzo di vendita (P). Si parla di margine di distribuzione (D) come di mark-up (o "ricarico") e di"sconto". Abbiamo diverse formule di calcolo: Costi di distribuzione (CD) ➨ CD = Pcf - Ppa Pcf = prezzo pagato dal consumatore finale Ppa = prezzo pagato al produttore dal primo acquirente Margine di distribuzione (MD) = volume d’affari del canale (VA) MD = ∑ md n md = Pv - Pa n = margini dei diversi intermediari In un sistema di distribuzione indiretto, il margine di distribuzione è uguale alla somma dei margini dei distributori IL MARGINE DEL DISTRIBUTORE (D) = prezzo di vendita - costo d'acquisto = D = P - C IL MARGINE DI DISTRIBUZIONE IN PERCENTUALE sul prezzo di vendita (sconto): D* = P-C / P sul costo di acquisto (mark-up): D° = P-C / C REGOLE DI EQUIVALENZA D*= D° /1 + D° D° = D* /1 - D* Calcolo del prezzo di vendita al cliente Costo di acquisto = 90€; Sconto = 25% Prezzo di vendita al dettaglio = 90€/ (1 - 0,25) = 90€/0,75 = 120€ I margini di distribuzione sono espressi in relazione al prezzo di vendita, ma la prassi può variare fra un settore e l'altro e fra un'impresa e l'altra, inoltre dipende dalla posizione occupata dall'intermediario nella rete e remunera la funzione o le funzioni esercitate. In alcuni casi, l'intermediario beneficia di più margini. Confronto tra prezzo di listino, di fattura e finale I margini di distribuzione costituiscono solo una parte del margine totale, bisogna distinguere tra; ➤prezzo di listino è il prezzo ufficiale, pubblicato nel tariffario o nel listino dell'azienda. ➤prezzo di fattura è il prezzo di listino al netto delle deduzioni "in fattura" che andrebbero conteggiate in aggiunta allo sconto standard per il distributore, per esempio, di sconti speciali al distributore, sconti all'utente finale e promozioni in fattura. ➤prezzo finale è il prezzo di fattura senza le deduzioni "aggiunte fuori fattura", come lo sconto per i pagamenti in contanti, i costi del conto clienti, le indennità, i rimborsi, i programmi promozionali fuori fattura e le spese di spedizione, inoltre confezioni speciali o supporto tecnico.. sottraendo dal prezzo finale il costo di questi servizi si ottiene il margine finale, ossia la misura della redditività del prodotto. Confronto fra costi di distribuzione Il margine di distribuzione remunera le funzioni e i compiti della distribuzione assunti dagli intermediari. Nel canale indiretto lungo, la maggior parte dei compiti fisici di distribuzione (stoccaggio e trasporto) sono svolti dai grossisti e i costi sono proporzionali al volume d'affari del fabbricante e coperti dal margine del grossista e del distributore. Il produttore deve mantenere un servizio commerciale minimo, con spese fisse a suo carico ridotte però l'impresa esercita un controllo scarso sull'organizzazione di vendita. Nel canale indiretto breve, la quota di spese fisse diventa preponderante rispetto al costo totale di distribuzione; il fabbricante deve sostenere le spese della distribuzione fisica, organizzare una rete di magazzini e un'amministrazione delle vendite, sugli oneri finanziari prodotti dalla gestione delle scorte e del conto vendita della clientela, come pure la funzione di vendita. L'adozione di questo canale implica per il fabbricante, un rischio finanziario maggiore, però l'impresa è in grado di esercitare un miglior controllo sulla propria organizzazione commerciale, essendo in contatto diretto con la domanda finale. L'indice di redditività di ciascuno di essi si calcolerà nel modo seguente: R = volume d'affari - costi di distribuzione /costi di distribuzione dove R rappresenta una valutazione dell'indice di redditività previsto, tenendo conto dell'insieme dei costi che ogni canale comporta.